尚缺乏中国人群的药代动力学研究数据
,以下均为来自国外的人体药代动力学研究数据
。
已在135例健康志愿者和266例实体瘤受试者中评价了舒尼替尼和苹果酸舒尼替尼的药代动力学
。
吸收
、分布
、代谢和排泄
一般在口服给药后6~12小时(Tmax)舒尼替尼达到最大血浆浓度(Cmax)
。进食对舒尼替尼生物利用度无影响
。与食物同服或不同服均可
。
体外实验表明舒尼替尼及其主要活性代谢物的人血浆蛋白结合率分别为95%和90%
,在100~4000 ng/ml 范围内无浓度依赖
。舒尼替尼的表观分布容积 (Vd/F) 为 2230L。在25~100mg的剂量范围内, 血浆药时曲线下面积(AUC)和最大血浆浓度(Cmax)随剂量成比例增加
。
舒尼替尼主要由细胞色素P450 CYP3A4代谢
,产生的主要活性代谢物被CYP3A4进一步代谢
。其主要活性代谢物占总暴露量的23~37%
。主要通过粪便排泄
。在一项[C]标记的舒尼替尼质量平衡的人体试验中
,剂量的61%是通过粪便排出
,而肾脏排泄的药物和代谢物约占剂量的16%
。舒尼替尼和主要活性代谢物在血浆
、尿和粪便中发现的主要药物相关成分
,分别代表了合并标本中的91.5 %
、86.4 %和73.8%的放射活性
。尿和粪便中能检测到次要代谢物
,但在血浆中一般未能发现
。总口服清除率(CL/F)为34~62升/小时
,受试者间的变异系数为40%
。
健康志愿者口服单剂量舒尼替尼后
,舒尼替尼和主要活性代谢物的终末半衰期分别为40~60小时和80~110小时
。每日重复给药后
,舒尼替尼蓄积3~4倍
,而其主要代谢物蓄积7~10倍
,在10~14天内舒尼替尼和主要活性代谢物达稳态浓度
。第14天血浆舒尼替尼和主要活性代谢物的总浓度为62.9~101 ng/ml
。每日重复给药或按治疗方案重复周期给药
,未发现舒尼替尼和主要活性代谢物的药代动力学有明显的变化
。
受试的健康志愿者和实体瘤受试者的药代动力学相似
,包括胃肠间质瘤(GIST)和晚期/转移性肾细胞癌(RCC)受试者
。
特殊群体
群体药代动力学分析的人口学数据表明年龄
、体重
、肌酐清除率
、人种
、性别或ECOG体力状态评分对舒尼替尼或其活性代谢物的药代动力学没有临床相关性影响
。
未进行舒尼替尼在儿童患者中的药代动力学评价
。
肝功能不全
Child-Pugh A级或Child-Pugh B级肝功能损害的患者接受舒尼替尼治疗无需调整初始剂量
。舒尼替尼及其主要代谢产物主要由肝脏代谢
。与肝功能正常的受试者相比
,单剂舒尼替尼在轻度 (Child-Pugh A级) 或中度(Child-Pugh B级)肝功能损害的受试者中系统暴露量是相似的
。未在重度(Child-Pugh C级)肝功能损害患者进行研究
。在癌症患者中进行的临床研究排除了ALT或AST >2.5倍ULN
,或因肝转移ALT或AST >5.0倍ULN的患者
。
肾功能不全
与肾功能正常(CLcr>80 ml/分钟)的受试者相比
,单剂舒尼替尼在重度肾功能损害(CLcr<30 ml/分钟)的受试者中系统暴露量是相似的
。
轻度
、中度及重度肾功能损害的患者接受舒尼替尼治疗无需调整初始剂量
。后续剂量调整应基于患者安全性及耐受性见【剂量调整】
。血液透析的末期肾病患者(ESRD)无需调整初始剂量
。舒尼替尼在血液透析的末期肾病患者中暴露量比肾功能正常的患者低47%
。因此
,后续剂量可能需根据患者的安全性和耐受性逐步比初始剂量增加一倍
。
种族
PK研究 RTKC-0511-009在新加坡进行
,受试者为14例亚裔(包括11例中国人)和13例西方人的健康男性志愿者
。舒尼替尼单独或者联合酮康唑给药后
,亚洲人平均的舒尼替尼和其主要代谢产物的暴露(Cmax
、AUC0‑last和AUC0-¥)高于西方人
,但是酮康唑对两组PK参数的影响程度相似
,提示亚洲人和西方人代谢相似
。药物暴露较高与体重有关
,对体重标准化后的CLPO数值进行比较的结果表明
,在同一治疗期间
,两个种族之间平均CLPO数值没有显著性差异(舒尼替尼单药治疗
,P=0.091
;联合酮康唑治疗P=0.353)
。
犬药代动力学